Leachmanová sa filmovaniu začala venovať na prelome 40. a 50. rokov a prvé role dostávala v televíznych seriáloch, vďaka ktorým získala popularitu. Za svoje výkony v seriáloch Phyllis či Mary Taylor Moore si pripísala veľa nominácií na ceny Emmy, ktoré v rokoch 1974 a 1975 premenila. V roku 1972 potom dostala Oscara ako predstaviteľka vedľajšej role vo filme Petera Bogdanoviche Posledné predstavenie.
Dlhodobo spolupracovala s režisérom Melom Brooksom, objavila sa napríklad v jeho komédiách Mladý Frankenstein (1974) či Závrať naruby (1977). Pravidelne filmovala až do neskorého veku, v 82 rokoch vystupovala ako súťažiaca v americkej reality šou Dancing with Stars, ktorá je v českej verzii známa ako StarDance. Dva filmy, ktoré natočila v rokoch 2019 a 2020, ešte len čakajú na premiéru.
